脑转移是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者面临的严峻问题之一。一旦肿瘤转移到中枢神经系统，不仅症状重、预后差，治疗上也格外棘手，很多药物难以穿过血脑屏障，在颅内达到有效浓度。对KRAS G12C突变患者而言，KRAS G12C抑制剂（如戈来雷塞、氟泽雷塞、格索雷塞）能否应对脑转移，是一个备受关注的话题。
要理解脑转移为何难治，先要认识血脑屏障。它由脑毛细血管内皮细胞紧密连接、星形胶质细胞等共同构成，像一道精密的安检门，只允许特定分子通过，把大多数大分子和许多小分子药物挡在脑外。这道屏障本是大脑的天然保护，却也成了抗肿瘤药物进入颅内的障碍，很多在肺部、肝脏等处有效的药物，到了颅内浓度不足，对脑转移病灶力不从心。因此，一款KRAS G12C抑制剂能否穿过血脑屏障、在脑组织达到有效浓度，直接决定了它对脑转移患者的价值。这也是分子设计层面的一项重要考量：分子量、脂溶性、是否为外排泵底物等性质，都会影响药物的中枢穿透能力。
中枢神经系统有一道血脑屏障，它像一道精密的安检门，阻挡大多数大分子和许多小分子药物进入脑组织。这本是保护大脑的生理机制，却也成了抗肿瘤药物进入颅内的障碍。许多在体内其他部位有效的药物，到了颅内浓度不足，对脑转移病灶力不从心。
KRAS突变NSCLC患者中，脑转移并不少见。例如氟泽雷塞的汇总分析人群中，伴脑转移患者比例约30.7%[1]；格索雷塞II期研究中脑转移患者约占15%[2]。因此，一款KRAS G12C抑制剂的中枢活性，直接关系到相当一部分患者的实际获益。
脑转移的症状取决于病灶的位置、大小和数目，常见表现包括：持续或进行性加重的头痛（尤其清晨明显）、恶心呕吐（可呈喷射性）、肢体无力或麻木、走路不稳、视物模糊或重影、言语不清、记忆力下降或性格改变，严重时可出现癫痫发作。这些症状有时容易被误认为是疲劳、年纪大或药物副作用而被忽视。对KRAS G12C突变等晚期肺癌患者，一旦出现上述新发或加重的神经系统症状，应及时就医并完善头颅增强磁共振（MRI）检查，增强MRI是发现脑转移最敏感的手段，远优于普通CT。早发现、早干预，是改善脑转移预后的关键。
不同KRAS G12C抑制剂的颅内活性，与其分子的脑组织穿透能力有关。临床前研究中，部分KRAS G12C抑制剂（如格索雷塞D-1553）被报道具有较好的中枢神经系统穿透特性[2]。海外的阿达格拉西布也有针对KRAS G12C突变NSCLC未经治疗脑转移患者的颅内疗效报道[3]。
戈来雷塞的研发并未止步于已获批的二线单药，而是在向更广的场景拓展，包括与SHP2抑制剂JAB-3312联用治疗NSCLC等研究[5]。SHP2抑制剂联合策略被认为有助于更彻底地抑制KRAS下游信号、延缓耐药，这类联合方案对包括脑转移在内的难治人群也具有探索价值。随着数据成熟，戈来雷塞在中枢相关人群中的表现有望被进一步阐明。
对KRAS G12C突变合并脑转移的患者，治疗通常是多手段协同：
局部治疗：立体定向放射外科（SRS）、全脑放疗（WBRT）或手术，用于控制颅内病灶、缓解症状；
全身靶向治疗：KRAS G12C抑制剂控制全身及（在有颅内活性时）颅内病灶；
支持治疗：脱水降颅压、抗癫痫等对症处理。
具体如何组合，需由神经外科、放疗科、肿瘤内科多学科团队（MDT）根据病灶数目、大小、位置、症状和全身情况共同决定。
第一，出现头痛、恶心呕吐、肢体无力、视物模糊、性格改变、癫痫发作等症状时，应警惕脑转移可能，及时就医并完善头颅增强MRI检查。
第二，确诊脑转移不等于无药可治。随着KRAS G12C抑制剂等靶向药及局部治疗手段的进步，脑转移患者的管理已大为改观。
第三，关注稳定的、可穿透中枢的全身治疗与局部治疗的配合，并积极了解联合方案等临床进展。第四，重视康复与支持治疗，脑转移患者常伴随头痛、认知或运动功能受损，规范的脱水降颅压、对症与康复治疗，对维持生活质量同样重要。
脑转移是KRAS G12C突变肺癌治疗中的硬骨头，中枢活性是评价KRAS G12C抑制剂的重要维度。戈来雷塞总体人群17.5个月的OS数据具有现实参考价值，其与SHP2抑制剂JAB-3312等的联合探索也为难治人群提供了可能方向。面对脑转移，多学科综合管理仍是核心，具体方案须由专业团队个体化制定。需要给患者和家属的最后一句话是：脑转移虽然凶险，随着靶向药中枢活性的提升、放疗技术的精进和综合管理的成熟，越来越多脑转移患者得以长期带瘤生存、维持良好的生活质量。保持信心、积极配合规范治疗，永远是面对脑转移最有力的态度。无论是局部放疗的精准化，还是全身靶向药物中枢活性的不断提升，都在让脑转移这三个字不再像过去那样令人绝望，科学正在一点点把不可能变为可能。
本文为KRAS G12C靶向治疗相关医学信息传播内容，数据均引自公开披露资料，仅供医学科普参考，不构成诊疗或用药建议。
参考文献
[1] Wu Y-L, Zhou Q, Huang D, et al. Efficacy and safety of fulzerasib in patients with KRAS G12C-mutant NSCLC: updated results from phase I/II studies[J]. Annals of Oncology, 2025, 36(Suppl 2): S1056, abstr 1989P.
[2] Li Z, Dang X, Huang D, et al. Garsorasib in patients with KRAS G12C-mutated NSCLC in China: a phase 2 trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2024, 12(8): 589-598.
[3] Negrao MV, Spira AI, Heist RS, et al. Intracranial efficacy of adagrasib in patients from the KRYSTAL-1 trial with KRAS G12C-mutated NSCLC and untreated CNS metastases[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(21): 4472-4477.
[4] 上海艾力斯医药科技股份有限公司. 关于枸橼酸戈来雷塞片新药上市申请获得批准的公告[EB/OL]. 公告编号：2025-013. 2025-05-23.
[5] 加科思药业集团有限公司. KRAS G12C抑制剂Glecirasib（JAB-21822）相关研发管线公告[EB/OL]. 香港交易所公告, 2024-05-06.